Hỗn dịch uống Trileptal 60mg/ml trị động kinh chai 100ml

Mọi thông tin dưới đây đã được Dược sĩ biên soạn lại. Tuy nhiên, nội dung hoàn toàn giữ nguyên dựa trên tờ Hướng dẫn sử dụng, chỉ thay đổi về mặt hình thức.

1. Thành phần

• Thành phần hoạt chất: 1 ml hỗn dịch uống chứa 60 mg oxcarbazepine.
• Thành phần tá dược: Propyl parahydroxybenzoate (E 216); natri saccharin; acid sorbic (E 200); macrogot stearate 400; methyl parahydroxybenzoate (E 218); chất tạo hương vị chanh-mận màu vàng; acid ascorbic (E300); cellulose phân tán; propylen glycol; sorbitol 70% (không kết tinh); nước tinh khiết.
• Ethanol là một thành phần của chất tạo hương vị.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Trileptal được chỉ định để điều trị các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có các cơn động kinh co cứng - giật rung phát triển toàn thể thứ phát.
• Trileptal được chỉ định để sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc trị liệu bổ trợ cho người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên.

3. Cách dùng - Liều dùng

Trong đơn trị liệu và điều trị phối hợp, điều trị với Trileptal được khởi đầu bằng một liều có hiệu quả lâm sàng chia làm 2 lần. Có thể tăng liều tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân. Khi thay thế các thuốc chống động kinh khác bằng Trileptal nên giảm dần dần liều thuốc chống động kinh dùng đồng thời lúc bắt đầu điều trị bằng Trileptal. Trong điều trị phối hợp, vì tổng lượng thuốc chống động kinh trên bệnh nhân tăng nên có thể cần phải giảm liều các thuốc chống động kinh dùng đồng thời và/hoặc tăng liều Trileptal chậm hơn ( xem phần TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC ). Nên kê đơn hỗn dịch uống Trileptal theo mililit (xem bảng chuyển đổi dưới đây tử liều miligam thành mililit). Liều được kê đơn bằng mililit được làm tròn đến 0,5 ml gần nhất. Các liều được nêu trong bảng dưới đây chỉ có thể áp dụng cho bệnh nhân 6 tuổi trở lên . Những liều này được sử dụng 2 lần/ngày.

Bảng 1- Liều dùng tính theo miligam và mililit

Liều tính bằng miligam (dùng 2 lần/ngày)

Liều tính bằng mililit (dùng 2 lần/ngày)

45 - 75 mg

1.0 ml

76-105 mg

1,5 ml

106-135 mg

2,0 ml

136-165 mg

2,5 ml

166-195 mg

3,0 ml

196-225mg

3,5 ml

226-255 mg

4,0 ml

256-285 mg

4,5 ml

286-315 mg

5,0 ml

316-345 mg

5,5 ml

346-375 mg

6,0 ml

376-405 mg

6,5 ml

406-435 mg

7,0 ml

436-465 mg

7,5 ml

466-495 mg

8,0 ml

496-525 mg

8,5 ml

526-555 mg

9,0 ml

556-585 mg

9,5 ml

586-615 mg

10,0 ml

616-645 mg

10,5 ml

646-675 mg

11,0 ml

676-705 mg

11,5 ml

706-735 mg

12,0 ml

736-765 mg

12Ì5 ml

766-795 mg

13,0 ml

796-825 mg

13,5 ml

826-855 mg

14,0 ml

856-885 mg

14,5 ml

886-915 mg

15,0 ml

916-945 mg

15,5 ml

946-975 mg

16,0 ml

976-1.005 mg

16,5 ml

1.006-1.035 mg

17,0 ml

1.036-1.065 mg

17,5 ml

1.066-1.095 mg

18.0 ml

1.096-1.125 mg

18,5 ml

1.126-1.155 mg

19.0 ml

1.156-1.185 mg

19,5 ml

1 186-1.215mg

20,0 ml

Theo dõi và điều trị

• Hiệu quả điều trị của oxcarbazepine chủ yếu thông qua chất chuyển hóa hoạt động là dẫn chất 10 - monohydroxy ( HD ) của Oxcartazapine ( xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC ).
• Việc theo dõi nồng độ trong huyết tương của oxcarbazepine hoặc MHD không được đảm bảo thường quy. Tuy nhiên , có thể có ích trong trường hợp nghi ngờ có sự thay đổi độ thanh thải MHD ( xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG ).
• Trong những trường hợp trên, liều Trileptal có thể phải được điều chỉnh ( dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương ,đo được sau 2-4 giờ sau liều uống ) để duy trì nồng độ đỉnh trong huyết tương của MHD < 35 mg/l.

Người lớn

Đơn trị liệu

Liều khởi đầu khuyến cáo.

Nên bắt đầu Trileptal với liều 600 mg/ngày (8-10 mg/kg/ngày) chia làm 2 lần.

Liều duy trì

• Nếu được chỉ định trên lâm sàng, có thể tăng liều thêm một lượng tăng tối đa là 600 mg/ngày cách khoảng chừng mỗi tuần từ liều khởi đầu cho đến khi đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn. Đã ghi nhận hiệu quả điều trị ở các liều từ 600 mg/ngày đến 2.400 mg/ngày.
• Các thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng ở bệnh nhân không phải đang được điều trị bằng thuốc chống động kinh đã cho thấy liều có hiệu quả là 1,200 mg/ngày, tuy nhiên, liều 2.400 mg/ngày đã được chứng minh có hiệu quả ở bệnh nhân kháng trị hơn được chuyển từ đơn trị liệu bằng các thuốc chống động kinh khác sang đơn trị liệu bằng Trileptal.

Liều tối đa khuyến cáo

Trong điều kiện được kiểm soát tốt tại bệnh viện, liều dùng tăng đến 2.400 mg/ngày đã đạt được sau 48 giờ.

Điều trị phối hợp

Liều khởi đầu khuyến cáo

Nên bắt đầu Trileptal với liều 600 mg/ngày (8-10 mg/kg/ngày) chia làm 2 lần.

Liều duy trì

Nếu được chỉ định trên lâm sàng, có thể tăng liều thêm một lượng tăng tối đa là 600 mg/ngày cách khoảng chừng mỗi tuần từ liều khởi đầu cho đến khi đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn. Đã ghi nhận hiệu quả điều trị ở các liều từ 600 mg/ngày đến 2.400 mg/ngày

Liều tối đa khuyến cáo

Trong một thử nghiệm điều trị phối hợp có đối chứng, các liều hàng ngày từ 600-2.400 mg/ngày đã được chứng minh là có hiệu quả, mặc dù hầu hết bệnh nhân đã không thể dung nạp được liều 2.400 mg/ngày nếu không giảm liều thuốc chống động kinh dùng đồng thời, chủ yếu là do các biến cố bất lợi liên quan đến hệ thần kinh trung ương (CNS). Liều hàng ngày trên 2.400 mg/ngày chưa được nghiên cứu có hệ thống trong các thử nghiệm lâm sàng.

Người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)

• Không cần khuyến cáo liều đặc biệt cho bệnh nhân cao tuổi vì liều điều trị được điều chỉnh theo từng cá thể. Khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi có suy giảm chức năng thận độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút) (xem thông tin bên dưới về liều cho bệnh nhân suy thận).
• Khuyến cáo theo dõi chặt nồng độ natri máu ở bệnh nhân có nguy cơ hạ natri máu (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Bệnh nhân suy gan

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Trileptal chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng, vì vậy cần thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Bệnh nhận suy thận

• Ở bệnh nhân suy chức năng thận (độ thanh thải creatinine dưới 30 ml/phút), nên bắt đầu trị liệu Trileptal với liều bằng một nửa liều khởi đầu thường dùng (300 mg/ngày) và tăng liều theo những khoảng cách ít nhất là từng tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn (xem phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
• Việc tăng liều ở bệnh nhân suy thận có thể đòi hỏi phải theo dõi cẩn thận hơn.

Trẻ em

Liều khởi đầu khuyến cáo

Trong đơn trị liệu và điều trị phối hợp,

Trileptal nên được khởi đầu với liều 8-10 mg/kg/ngày chia làm hai lần.

Liều duy trì

Trong các thử nghiệm điều trị phối hợp, liều duy trì là 30-46 mg/kg/ngày, đạt được sau 2 tuần, được thấy là có hiệu quả và dung nạp tốt ở trẻ em. Tác dụng điều trị được ghi nhận ở liều duy trì trung vị khoảng 30 mg/kg/ngày.

Liều tối đa khuyến cáo

• Nếu được chỉ định trên lâm sàng, có thể tăng liều thêm một lượng tối đa mỗi 10 mg/kg/ngày với khoảng cách giữa các lần là xấp xỉ 1 tuần kể từ liều khởi đầu, cho tới mức liều tối đa là 46 mg/kg/ngày, để đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn (xem mục ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).
• Trileptal được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em từ 6 tuổi trở lên. Tính an toàn và hiệu quả đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng bao gồm khoảng 230 trẻ em dưới 6 tuổi (xuống đến 1 tháng tuổi).
• Không khuyến cáo sử dụng Trileptal cho trẻ em dưới 6 tuổi vì tính an toàn và hiệu quả chưa được chứng minh đầy đủ.
• Tất cả các khuyến cáo liều dùng ở trên (người lớn, người cao tuổi và trẻ em) đều dựa vào các liều đã nghiên cứu trong những thử nghiệm lâm sàng đối với tất cả các nhóm tuổi. Tuy nhiên, có thể xem xét các liều khởi đầu thấp hơn khi thích hợp.

CÁCH DÙNG

• Trước khi sử dụng hỗn dịch uống Trileptal, nên lắc mạnh chai thuốc ít nhất 10 giây và chuẩn bị liều ngay sau đó. Lượng hỗn dịch uống được kê nên được hút khỏi chai bằng ống uống đi kèm. Hỗn dịch uống Trileptal có thể được nuốt trực tiếp từ ống uống hoặc có thể được trộn với một cốc thủy tinh nước nhỏ trước khi sử dụng. Sau mỗi lần dùng, nên đóng chai và lau bên ngoài ống uống bằng một khăn giấy khô, sạch.
• Trileptal có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ

Trước khi dùng hỗn dịch uống Trileptal, nên lắc kỹ chai thuốc và chuẩn bị liều dùng ngay sau đó. Nên sử dụng ống bơm thuốc uống được cung cấp để rút lượng hỗn dịch uống đã được kê đơn từ chai thuốc. Lượng sử dụng nên được làm tròn tới 0,5 ml gần nhất khi sử dụng ống bơm 10 ml (được cung cấp cùng với chai 250 ml cho trẻ lớn hơn và người lớn) và tới 0,1 ml khi sử dụng ống bơm 1 ml (được cung cấp cùng với chai chứa 100 ml cho trẻ nhỏ hơn). Có thể uống trực tiếp hỗn dịch uống Trileptal từ ống bơm thuốc uống hoặc có thể pha trong một ly nước nhỏ ngay trước khi dùng. Sau mỗi lần dùng, đậy nắp chai lại và lau bên ngoài ống bơm thuốc uống bằng một khăn giấy khô sạch.

Đọc kỹ hướng dẫn dưới đây để bạn biết cách sử dụng thuốc này.

Thông tin về bộ thuốc

Có 3 bộ phận của bộ thuốc:

1. Bộ phận tiếp hợp bằng nhựa mà bạn ấn xuống cổ chai. Phải luôn giữ bộ phận này trong chai

2. Một chai chứa thuốc, có một nắp chống trẻ em. luôn đậy nắp sau khi dùng

3. Một ống định liều uống. Ống này vừa với bộ phận tiếp hợp bằng nhựa để rút liều thuốc được kê đơn từ chai. Cách chuẩn bị chai thuốc

1. Lắc chai thuốc ít nhất 10 giây.

2. Tháo nắp chống trẻ em bằng cách ấn mạnh xuống và xoay nắp ngược chiều kim đồng hồ( như cho thấy trên đầu nắp).

Lưu ý: Giữ nắp an toàn để đậy vào chai sau mỗi lần dùng

3. Giữ chai thuốc đã mở nắp thẳng đứng trên bàn. Ấn mạnh bộ phận tiếp hợp bằng nhựa vào cổ chai sâu với hết sức của bạn.

4. Đóng nắp tiếp hợp bằng nhựa vào cổ chai với hết sức của bạn

Lưu ý: Bạn không thể ấn bộ phận tiếp hợp xuống hoàn toàn nhưng nó sẽ được đẩy mạnh vào chai khi bạn vặn nắp ngược lại.

5. Bây giờ chai thuốc đã sẵn sàng. Bộ phận tiếp hợp luôn gắn với chai thuốc. Để pha một liều, xin theo tất cả các hướng dẫn về Chuẩn bị một liều thuốc.

Chuẩn bị một liều thuốc

Có thể uống thuốc trực tiếp từ ống uống, hoặc pha một ly nước nhỏ.

1. Lắc kỹ chai thuốc. Chuẩn bị liều dùng ngay sau đó.

2. Ấn và xoay nắp chống trẻ em để mở chai

(Lưu ý: Luôn đậy nắp lại sau khi dùng)

3. Kiểm tra piston để chắc chắn đã xuống hoàn toàn bên trong thân của ống uống.

4. Giữ chai thuốc thẳng đứng và đưa mạnh ống uống vào trong bộ phận tiếp hợp bằng nhựa.

5. Giữ ống uống ở tại chỗ và cẩn thận xoay ngược chai thuốc xuống dưới.

6. Kéo từ từ piston xuống dưới hoàn toàn để cho piston đầy thuốc. Đẩy piston ngược trở lên hoàn toàn để đẩy bất kỳ bọt khí lớn nào có thể còn kẹt bên trong ống uống.

7. Rút liều được kê đơn: Kéo từ từ piston xuống cho đến khi gờ trên của vòng màu đen ở chính xác ngang mức có đánh dấu trên thân của ống uống chỉ ra liều được kê đơn.

Lưu ý: Nếu liều được kê đơn nhiều hơn thể tích của ống uống nạp lại ống uống lên mức cần thiết để lấy lượng còn lại.

8. Cẩn thận xoay chai thuốc trở lại thẳng đứng . Rút ống uống ra bằng cách vặn nhẹ ống khỏi bộ phận tiếp hợp bằng nhựa. Bộ phận tiếp hợp nên nằm bên trong chai.

9. Liều thuốc này có thể uống trực tiếp từ ống uống. Bệnh nhân phải ngồi ở tư thế thẳng đứng và phải đẩy piston từ từ để cho bệnh nhân nuốt. Một cách khác là có thể pha liều này trong một ly nước nhỏ ngay trước khi dùng. Khuấy và uống toàn bộ hỗn dịch này ngay.

10. Đậy nắp chống trẻ em lại sau khi dùng, để bộ phận tiếp hợp ở lại tại chỗ.

11. Lau sạch: Sau khi dùng, lau bên ngoài ống uống bằng một khăn giấy khô, sạch.

- Quá liều

Một số trường hợp riêng lẻ về quá liều đã được báo cáo. Liều tối đa đã được dùng là khoảng 48.000 mg.

Dấu hiệu và triệu chứng

• Tình trạng mất cân bằng dịch và điện giải: Hạ natri máu.
• Rối loạn thị giác: Song thị, co đồng tử, mờ mắt.
• Rối loạn hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tăng vận động dạ dày.
• Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc: Mệt mỏi.
• Xét nghiệm: Giảm tần số hô hấp, kéo dài khoảng QT.
• Rối loạn hệ thần kinh trung ương: Uể oải và buồn ngủ, chóng mặt, rung giật nhãn cầu, mất điều hòa, run, rối loạn phối hợp (bất thường phối hợp), co giật, đau đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động.
• Rối loạn tâm thần: Gây hấn. kích động, tình trạng lú lẫn.
• Rối loạn mạch: Hạ huyết áp.
• Rối loạn hô hấp: Ngực và trung thất khó thở.

Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Cần tiến hành điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ thích hợp. Nên xem xét loại bỏ thuốc bằng rửa dạ dày và/hoặc bất hoạt thuốc bằng cách dùng than hoạt.

4. Chống chỉ định

Đã biết quá mẫn với oxcarbazepine hoặc eslicarbazepine hoặc bất kỳ tá dược nào của Trileptal.

5. Tác dụng phụ

Tóm tắt dữ liệu an toàn

• Các phản ứng phụ đã được báo cáo thường gặp nhất là buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt, song thị, buồn nôn, nôn và mệt mỏi xảy ra ở hơn 10% bệnh nhân.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố bất lợi (AE) thường ở mức độ từ nhẹ trung bình, có tính chất thoáng qua và hay gặp hơn khi khởi đầu điều trị.
• Phân tích biểu đồ tác dụng không mong muốn theo hệ cơ quan của cơ thể dựa trên những biến cố bất lợi từ những thử nghiệm lâm sàng đã được đánh giá là liên quan với Trileptal. Ngoài ra. các báo cáo có ý nghĩa lâm sàng về phản ứng phụ từ các (chương trình với bệnh nhân được xác định và kinh nghiệm hậu mãi cũng đà được tính đến.

Bảng tóm tắt tổng hợp các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng

Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng (Bảng 3) được liệt kê theo hệ thống phân loại cơ quan MedDRA. Trong mỗi hệ thống cơ quan, phản ứng bất lợi được xếp thứ tự theo tần suất với phản ứng có tần suất cao nhất đứng trước. Trong mỗi nhóm tần suất, phản ứng bất lợi được xếp theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng. Thêm vào đó, nhóm tần suất tương ứng được xếp theo quy ước sau (CIOMS III): Rất thường gặp ( ≥ 1/10); thường gặp: (≥ 1 /100 đến< 1/10); ít gặp. (≥ 1/1 000 đến < 1/100); hiếm gặp: (≥ 1/10.000 đến <1>

Bảng 3: Các phản ứng bất lợi của thuốc

Rối loạn máu và hệ bạch huyết Ít gặp Giảm bạch cầu. Rất hiếm gặp Suy tủy xương, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính. Rối loạn hệ miễn dịch Rất hiếm gặp Phản ứng phản vệ, quá mẫn cảm (bao gồm quá mẫn cảm nhiều cơ quan) được đặc trưng bởi các biểu hiện như nổi ban, sốt. Các cơ quan hoặc hệ thống khác có thể bị ảnh hưởng như máu và hệ bạch huyết (ví dụ tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, lách to), gan (ví dụ: Viêm gan, các xét nghiệm bất thường về chức năng gan), cơ và khớp (ví dụ: Sưng khớp, đau cơ, đau khớp), hệ thần kinh (ví dụ: Bệnh não gan), thận (ví dụ: Suy thận, viêm thận kẽ, protein niệu), phổi (ví dụ: Phù phổi, hen, co thắt phế quản, bệnh phổi kẽ, khó thở), Phù mạch

Rối loạn nội tiết

Thường gặp Tăng cân Rất hiếm gặp Suy giáp

RốI loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Thường gặp

Giảm natri huyết Rất hiếm gặp Giảm natri huyết* liên quan với các dấu hiệu và triệu chứng như co giật, bệnh não, giảm ý thức, lú lẫn (xem thêm Rối loạn hệ thần kinh để rõ thêm các phản ứng bất lợi), suy giáp rối loạn thị giác (ví dụ nhìn mờ), suy giáp, nôn, buồn nôn, thiếu hụt acid folic.

Rối loạn tâm thần

Thường gặp Kích động (ví dụ: căng thẳng thần kinh), cảm xúc không ổn định, tình trạng lú lẫn, trầm cảm, vô cảm.

Rối loạn hệ thần kinh

Rất thường gặp

Buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt.

Thường gặp Mất điều hòa, run, rung giật nhãn cầu, rối loạn sự chú ý, mất trí nhớ.

Rối loạn mắt

Rất thường gặp Song thị. Thường gặp Nhìn mờ, rối loạn thị giác.

Rối loạn tai và mê đạo

Thường gặp Chóng mặt.

Rối loạn tim

Rất hiếm gặp Block nhĩ thất, loạn nhịp.

Rối loạn mạch

Không rõ Tăng huyết áp.

Rối loạn tiêu hóa

Rất thường gặp Nôn, buồn nôn. Thường gặp

Tiêu chảy, đau bụng, táo bón.

Rất hiếm gặp

Viêm tụy và/hoặc tăng lipase và/hoặc tăng amylase

Rối loạn gan mật

Rất hiếm gặp Viêm gan Rối loạn da và mô dưới da

Thường gặp

Phát ban, rụng tóc, mụn trứng cá.

Ít gặp Nổi mề đay Rất hiếm gặp

Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), phù mạch, ban đỏ đa hình.

Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương Rất hiếm gặp Lupus ban đỏ hệ móng. Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc Rất thường gặp Mệt mỏi. Thường gặp Suy nhược. Xét nghiệm Ít gặp Tăng enzyme gan, tăng phosphatase kiềm trong máu. Không rõ Tăng amylase, tăng lipase.

*Giảm natri huyết có ý nghĩa lâm sàng rất hiếm gặp (natri <125 mmol/l) có thể phát sinh trong khi dùng Trileptal. Trường hợp này thường xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị bằng Trileptal, mặc dù có những bệnh nhân có natri huyết thanh < 125 mmol/1 lần đầu tiên hơn 1 năm sau khi khởi đầu điều trị (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG).

Các phản ứng phụ của thuốc từ các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn (không rõ tần suất)

Các phản ứng phụ của thuốc sau đây có nguồn gốc từ kinh nghiệm hậu mãi với Trileptal thông qua các báo cáo tự phát và các trường hợp trong y văn. Vì những phản ứng này đã được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể ước tính đáng tin cậy về tần suất, vì vậy được phân loại là không rõ. Những tác dụng không muốn được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi hệ cơ quan, ADRs được ghi nhận theo trình tự giảm dần về độ nghiêm trọng.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Hội chứng tiết ADH không thích hợp, với dấu hiệu và triệu chứng như thờ ơ, buồn nôn, chóng mặt, giảm thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn, nhức đầu, lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác.

Rối loạn da và mô dưới da

Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).

Chấn thương ngộ độc và các biến chứng phẫu thuật

Té ngã

Rối loạn hệ thần kinh

Rối loạn ngôn ngữ (bao gồm loạn vận ngôn), thường gặp nên khi tăng liều Trileptal

Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương

Đã có báo cáo về giảm mật độ xương, giảm xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân đang điều trị dài hạn bằng Trileptal. Cơ chế oxcarbazepine ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của xương chưa được xác định.

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Quá mẫn

• Phản ứng quá mẫn loại I (xảy ra tức thì) bao gồm nổi ban, ngứa, nổi mề đay, phù mạch và các báo cáo về phản vệ đã nhận được trong giai đoạn hậu mãi. Đã có báo cáo về các trường hợp phản vệ và phù mạch bao gồm cả thanh quản, thanh môn, môi và mí mắt ở bệnh nhân sau khi uống các liều Trileptal đầu tiên hoặc các liều kế tiếp.
• Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng này sau khi điều trị bằng Trileptal, phải ngưng dùng thuốc và bắt đầu điều trị bằng một thuốc thay thế.
• Nên báo cho những bệnh nhân đã từng bị phản ứng quá mẫn với carbamazepine là khoảng 25-30% số bệnh nhân này có thể có phản ứng quá mẫn với Trileptal (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI).
• Phản ứng quá mẫn, bao gồm phản ứng quá mẫn ở nhiều cơ quan cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân không có tiền sử quá mẫn với carbamazepine. Những phản ứng này có thể ảnh hưởng đến da, gan, máu và hệ bạch huyết hoặc các cơ quan khác, xảy ra riêng lẻ hoặc kết hợp với nhau trong bệnh cảnh phản ứng toàn thân (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI). Nói chung, nó có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý phản ứng quá mẫn, phải ngừng dùng Trileptal ngay lập tức.

Tác dụng trên da

Các phản ứng ngoài da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và ban đỏ đa dạng đã được báo cáo là rất hiếm gặp liên quan với việc sử dụng Trileptal. Bệnh nhân bị các phản ứng da nghiêm trọng có thể cần phải nhập viện vì các tình trạng này có thể đe dọa tính mạng và trong trường hợp rất hiếm có thể gây tử vong. Các trường hợp liên quan đến Trileptal xảy ra ở cả trẻ em và người Iớn. Thời gian khởi phát trung bình là 19 ngày. Vài trường hợp riêng lẻ có tái phát phản ứng da nghiêm trọng khi dùng lại Trileptal đã được báo cáo Khi bệnh nhân gặp phản ứng ngoài da với Trileptal, cần cân nhắc ngừng dùng Trileptal và thay thế bằng thuốc chống động kinh khác.

Gen dược học

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các gen đồng vị khác nhau (alen) của kháng nguyên tế bào bạch cầu ở người (HLA) đóng vai trò liên quan đến các phản ứng phụ trên da ở những bệnh nhân dễ mắc.

Liên quan đến HLA-BM502

• Các nghiên cứu hồi cứu ở bệnh nhân người Hán gốc Trung Quốc và người Thái cho thấy tương quan mạnh giữa các phản ứng da SJS/TEN do carbamazepine và những bệnh nhân có kháng nguyên bạch cầu người HLA-B*1502. Bởi vì cấu trúc hóa học của oxcarbazepine tương tự với cấu trúc của carbamazepine, có khả năng cho rằng những bệnh nhân mang gen đồng vi HLA-B*1502 cũng gia tăng nguy cơ phản ứng da SJS/TEN với oxcarbazepine.
• Tần số của gen đồng vị HLA-B*1502 là 2-12% dân số người Hán Trung Quốc, khoảng 8% người dân Thái, hơn 15% ở Philipines và một số người Malaysia. Tần số gen đồng vị này lên đến lần lượt là 2% ở Hàn Quốc và 6% ờ Ấn Độ. Tần số của HLA-B*1502 thì không đáng kể ở những người gốc Châu Âu, một vài chủng tộc ở Châu Phi, người Mỹ bản xứ, người gốc Tây Ban Nha và Nhật Bản ( < 1%).
• Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng nâng số người mang*) là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ thì gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
• Kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 nên được xem xét ở các bệnh nhân có tổ tiên thuộc nhóm dân số nguy cơ về mặt di truyền, trước khi khởi đầu điều trị bằng Trileptal (xem thông tin dành cho chuyên gia y tế bên dưới). Trileptal nên được tránh dùng cho các bệnh nhân mà kết quả thử nghiệm cho thấy dương tính với HLA-B*1502 trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ HLA-B*1502 có thể là một yếu tố nguy cơ của sự phát triển SJS/TEN ở dân số Trung Quốc sử dụng các thuốc chống động kinh khác (AED) không quan đến SJS/TEN. Vì vậy cần xem xét tránh dùng các thuốc liên quan đến SJS/TEN ở những bệnh nhân dương tính HLA-BM502, khi liệu pháp điều trị thay thế khác được chấp nhận. Việc tầm soát không được khuyến cáo thực hiện với những nhóm bệnh nhân có tần số HLA-B*1502 thấp hoặc những bệnh nhân đang sử dụng Trileptal. Bởi vì nguy cơ của SJS/TEN giới hạn trong vài tháng đầu điều trị bất kể tình trạng của HLA-B*1502.

Liên quan đến HLA-A*3101

• Kháng nguyên bạch cầu người (HLA)-A*3101 có thể là một yếu tố nguy cơ cho các phản ứng phụ ở da như SJS, TEN. DRESS, AGEP và chứng phát ban dát sần.
• Tần số của gen đồng vị HLA-A*3101 thay đổi đa dạng giữa các dân tộc và tần số của nó vào khoảng 2 đến 5% ở dân số Châu Âu và khoảng 10% ở người Nhật. Tần số của gen đồng vị này ước đoán ít hơn 5% ở đa số dân ở Úc. Châu Á. Châu Phi và Bắc Mỹ với một vài ngoại lệ là từ 5-12%. Tần số hơn 15% được ước lượng ở một số nhóm dân tộc như Nam Mỹ (Argentina và Brazil), Bắc Mỹ (thổ dân Navajo, Sioux và Mexico Sonora Seri) và Nam An (Tamil Nadu) và giữa 10-15% ở các dân tộc bản địa trong cùng khu vực.
• Tần số gen đồng vị được liệt kê ở đây đại diện cho phần trăm nhiễm sắc thể ở những dân số đặc biệt mà có gen đồng vị này, nghĩa là phần trăm mà bệnh nhân mang bản sao của gen đồng vị này trên ít nhất 1 trong hai nhiễm sắc thể của chúng (“tần số người mang") là cao gần gấp đôi tần số của gen đồng vị. Vì vậy phần trăm bệnh nhân có nguy cơ gần gấp đôi tần số gen đồng vị.
• Có số liệu cho rằng HLA-A*3101 liên quan đến sự gia tăng nguy cơ phản ứng bất lợi trên da do carbamazepine bao gồm SJS, TEN, chứng phát ban bởi thuốc kết hợp với tăng bạch cầu ưa acid (DRESS) do dị ứng. hoặc chứng phát ban mụn mủ cấp tính ít nghiêm trọng (AGEP) và phát ban dát sần. Không đủ dữ liệu củng cố cho khuyến cáo tiến hành thử nghiệm sự hiện diện của gen đồng vị HLA-A*3101 ờ bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị với oxcarbazepine kiểm tra di truyền không khuyến cáo tiến hành cho bệnh nhân đang dùng Triteptal, bởi vì nguy cơ của SJS. TEN, DRESS và phát ban dát sần giới hạn phạm vi trong vài tháng đầu điều trị, bát kế tình trạng của HLA-A*3101.

Giới hạn của tầm soát di truyền

Kết quả của tầm soát di truyền không bao giờ thay thế cho cảnh giác lâm sàng thích hợp và quản lý bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân Châu Á dương tính với HLA-B* 1502 và điều trị bằng trileptal không bị SJS/TEN và bệnh nhân âm tính với HLA-B*1502 bất kỳ chủng tộc nào vì có thể bị SJS/TEN tương tự với các bệnh nhân dương tính HLA-A*3101 và dùng Trileptal không bị SJS/TEN. DRESS AGEP hoặc phát ban dát sần và các bệnh nhân âm tính HLA.A*3101 bất kì chủng tộc nào vì có thể bị các phản ứng phụ nặng trên da. Vai trò của các yếu tố tiềm năng khác trong sự phát triển và bệnh suất từ các phản ứng phụ trên da này ví dụ như liều AED, sự tuân thủ, sử dụng đồng thời với các thuốc khác, các bệnh khác đi kèm và mức độ giám sát về da chưa được nghiên cứu.

Thông tin cho các chuyên gia y tế

Nếu kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*1502 được thực hiện "kiểu gen HLA-B*1502" phân giải cao được khuyến cáo. Thử nghiệm dương tính nếu một trong hai đồng vị HLA-B*1502 được phát hiện và âm tính nếu không phát hiện thấy gen đồng vị nào. Tương tự nếu kiểm tra sự hiện diện của gen đồng vị HLA-B*3101 được thực hiện, " kiểu gen HLA-B*3101" phân giải cao được khuyến cáo. Thử nghiệm dương tính nếu một trong hai đồng vị HLA-B*3101 được phát hiện và âm tính nếu không phát hiện thấy gen đồng vị nào.

Nguy cơ tăng nặng tình trạng bệnh động kinh

Nguy cơ tăng nặng bệnh được báo cáo khi dùng Trileptal. Nguy cơ này được xem là đặc biệt ở trẻ em, nhưng cũng có thể xảy ra ở người lớn. Trong trường hợp tăng nặng, nên ngừng sử dụng Trileptal.

Giảm natri huyết

• Nồng độ natri trong huyết thanh dưới 125 mmol/l, thường không có triệu chứng và không cần chỉnh liều điều trị đã được quan sát thấy ở 2,7% bệnh nhân điều trị bằng Trileptal. Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nồng độ nằm trong huyết thanh trở về bình thường khi giảm liều, ngừng dùng Trileptal hoặc bệnh nhân được điều trị bảo tồn (ví dụ hạn chế thu nhận dịch).
• Với bệnh nhân đã có bệnh thận từ trước, kèm theo thiếu hụt hàm lượng natri (như hội chứng tiết ADH không phù hợp) hoặc với bệnh nhân dùng phối hợp thuốc thải natri (ví dụ: thuốc lợi niệu, thuốc làm bài tiết không thích đáng ADH), nên định lượng nồng độ natri huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị. Sau đó, nên định lượng nồng độ natri huyết thanh sau khoảng 2 tuần rồi theo các khoảng cách từng tháng trong 3 tháng đầu điều trị hoặc theo yêu cầu của lâm sàng. Đặc biệt những yếu tố nguy cơ này có thể xảy đến cho bệnh nhân cao tuổi.
• Đối với bệnh nhân đang điều trị bằng Trileptal mà bắt đầu dừng dùng thuốc làm giảm natri thì cần tiến hành kiểm tra natri theo cách như trên. Nói chung, nếu triệu chứng lâm sàng gợi ý có giảm natri huyết khi đang dùng Trileptal ( xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI) thì có thể phải xem xét định lượng natri huyết thanh. Đối với những bệnh nhân khác, có thể đánh giá huyết thanh như một phần nghiên cứu thường quy trong phòng thí nghiệm.,dun9>
• Tất cả các bệnh nhân suy giảm chức năng tim và,dun9> suy tim thứ phát cần được kiểm tra cân nặng thường xuyên để xác định sự ứ dịch. Trong trường hợp ứ dịch hoặc tình trạng tim xấu đi, cần kiểm tra natri huyết thanh. Nếu thấy giảm natri huyết thì biện pháp xử trí quan trọng là hạn chế dùng nước. Vì trong rất hiếm trường hợp oxcarbazepine có thể dẫn đến suy yếu dẫn truyền tim, cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân bị rối loạn dẫn truyền có từ trước (ví dụ block nhĩ thất, loạn nhịp).

Suy giáp

Suy giáp là một phản ứng bất lợi rất hiếm của oxcarbazepine. Vì tầm quan trọng hormon tuyến giáp với sự phát triển của trẻ sau sinh, nên đánh giá chức năng tuyến giáp trước khi bắt đầu điều trị với Trileptal ở nhóm bệnh nhân trẻ em. Khuyến cáo theo dõi chức năng tuyến giáp khi điều trị với Trileptal ở nhóm bệnh nhân trẻ em.

Chức năng gan

Rất hiếm gặp viêm gan đã được báo cáo, hầu hết trường hợp đều được xử trí dễ dàng. Nếu nghi ngờ viêm gan, nên cân nhắc ngừng dùng Trileptal. Thận trọng khi điều trị với bệnh nhân suy gan nặng (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG và phần ĐẶC TíNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Chức năng thận

Thận trọng khi dùng Trileptal cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinine nhỏ hơn 30ml/phút). Đặc biệt khi dùng liều khởi đầu và khi tăng liều (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC).

Tác dụng về huyết học

Đã có báo cáo trong trường hợp rất hiếm về chứng mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản và giảm toàn thể huyết cầu ở những bệnh nhân được điều trị bằng Trileptal theo kinh nghiệm hậu mãi (xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI) Tuy nhiên, do tỷ lệ mắc mới các tình trạng này rất thấp và các yếu tố nhiễu (ví dụ như bệnh chính, thuốc dùng đồng thời), không thể xác định được quan hệ nhân quả.

Nên xem xét ngừng dùng thuốc nếu có bất kỳ dấu hiệu nào về suy tủy xương đáng kể.

Hành vi và ý định tự tử

Đã có báo cáo về ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống động kinh trong một số chỉ định. Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược cũng cho thấy tăng nhẹ nguy cơ về ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử. Chưa rõ cơ chế của nguy cơ này.

Vì vậy cần phải theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu của ý nghĩ tự tử và hành vi tự tự và nên xem xét điều trị thích hợp. Nên khuyên bệnh nhân ( và người chăm sóc bệnh nhân) tìm kiếm sự tư vấn y tế nếu xuất hiện ý nghĩ tự tử và hành vi tự tử.

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Tóm tắt nguy cơ

• Con cái của các bà mẹ động kinh dễ bị rối loạn phát triển, bao gồm dị tật. Dùng oxacarbazepine trong thai kỳ cho thấy thuốc này có thể gây dị tật nghiêm trọng khi sinh, tuy dữ liệu về số lượng còn hạn chế. Các dị tật bẩm sinh thường gặp nhất quan sát thấy khi điều trị với oxacarbazepine là khiếm khuyết vách ngăn thất trái, khiếm khuyết vách ngăn nhĩ thất, hở hàm ếch với sứt môi, hội chứng Down, loạn sản xương hông (một bên và hai bên), xơ cứng củ và dị tật bẩm sinh tai.
• Dựa trên dữ liệu trong một danh sách đăng ký mang thai ở Bắc Mỹ, tỉ lệ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng, được định nghĩa là các bất thường cấu trúc cần phẫu thuật, dùng thuốc hoặc thẩm mỹ, được chẩn đoán trong vòng 12 tuần sau sinh ở các bà mẹ dùng oxcarbazepine ở ba tháng đầu thai kỳ là 2,0% (95% khoảng tin cậy: 0.46 đến 5.7).

Cân nhắc lâm sàng

Cần lưu ý đến những điều sau đây:

• Nếu người phụ nữ đang dùng Trileptal mà có thai hoặc dự định có thai, hoặc khi có nhu cầu khởi đầu điều trị với Trileptal trong khi mang thai, thì phải cân nhắc rất kỹ giữa lợi ích dùng thuốc với nguy cơ gây dị dạng cho thai. Điều này quan trọng trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Nên dùng liều tối thiểu mà có hiệu quả.
• Với phụ nữ ở tuổi sinh sản, nếu có thể được, nên dùng Trileptal dạng đơn trị liệu.
• Bệnh nhân phải được tư vấn về khả năng tăng nguy cơ dị dạng và có cơ hội được sàng lọc trước khi sinh.
• Trong thời kỳ mang thai, không nên ngưng một thuốc chống động kinh có hiệu quả vì sự tăng nặng bệnh sẽ có hại cho cả người mẹ và thai nhi.

Theo dõi và phòng ngừa

• Các thuốc chống động kinh có thể góp phần gây ra thiếu hụt acid folic là nguyên nhân, có thể góp phần gây dị tật thai nhi. Khuyến cáo nên dùng bổ sung acid folic trước và trong thời kỳ mang thai.
• Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepine trong huyết tương là dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Khuyến cáo nên theo dõi đáp ứng lâm sàng chặt chẽ ở phụ nữ đang được điều trị bằng trileptal trong thời kỳ mang thai và nên cân nhắc xác định sự thay đổi của nồng độ MHD huyết tương để bảo đảm duy trì việc kiểm soát đầy đủ cơn động kinh trong suốt thai kỳ (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG và phần ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC). Nồng độ MHD huyết tương sau sinh có thể cũng cần được xem xét theo dõi đặc biệt trong trường hợp việc sử dụng thuốc tăng lên trong khi mang thai.

Ở trẻ sơ sinh

• Đã có báo cáo về các rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh do các thuốc chống động kinh. Để phòng ngừa, nên dùng vitamin K, như một biện pháp phòng ngừa trong vài tuần cuối của mai kỳ và cho trẻ sơ sinh.
• Oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (là MHD) qua được hàng rào nhau thai. Nồng độ MHD trong huyết tương của trẻ sơ sinh và của mẹ là tương đương trong một trường hợp.

Dữ liệu trên động vật

Các nghiên cứu chuẩn về độc tính sinh sản ở loài gặm nhấm và thỏ cho thấy thuốc có tác dụng làm tăng tỉ lệ chết của phôi và một phần làm chậm phát triển thai và/hoặc chậm lớn ở con sau khi sinh liều dùng liều độc cho vật mẹ. Ghi nhận tăng dị dạng ở thai chuột cống ở 1 trong 8 nghiên cứu về độc tính phôi thai, được tiến hành với oxcarbazepine hoặc MHD khi dùng với liều cũng gây độc cho mẹ. Bằng chứng từ tất cả các nghiên cứu trên động vật cho thấy oxcarbazepine có tiềm năng nhỏ gây quái thai ở những liều dùng cho người. Tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật không đủ để loại trừ ảnh hưởng gây quái thai của oxcarbazepine

Cho con bú

Tóm tắt nguy cơ

Oxacarbazepine và chất chuyển hóa của nó (MHD) được bài tiết vào sữa mẹ.Tỷ lệ nồng độ sữa/huyết tương 0.5 được tìm thấy đối với cả hai chất. Chưa rõ những ảnh hưởng trên thỏ tiếp xúc với Trileptal theo con đường này. Vì vậy, không nên dùng Trileptal trong thời gian cho con bú.

Khả năng sinh sản

Tránh thai

Khuyến cáo phụ nữ có khả năng mang thai sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả cao (tốt nhất là không có hormon, ví dụ dụng cụ cấy trong tử cung) trong khi điều trị bằng Trileptal. Trileptal có thể dẫn đến mất hiệu quả điều trị của các thuốc tránh thai đường uống chữa ethinylestradiol (EE) và levonorgestrel (LNG) (xem CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG và TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC).

Vô sinh

Không có dữ liệu trên người về khả năng sinh sản ở chuột, khả năng sinh sản ở cả hai giới đều không bị ảnh hưởng bởi oxcarbazepine hoặc MHD ở liều uống tương ứng lên đến 150 mg và 450 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, đã quan sát thấy gián đoạn chu kỳ sinh sản, giảm số lượng thể vàng, cả cấy và phôi sống trên động vật cái ở liều cao nhất của MHD.

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Các phản ứng bất lợi như chóng mặt, buồn ngủ, mất điều hòa, nhìn đôi, nhìn mờ, rối loạn thị giác, giảm natri huyết và giảm ý thức đã được báo cáo với Trileptal (danh sách đầy đủ các phản ứng bất lợi xem phần PHẢN ỨNG BẤT LỢI), đặc biệt ở giai đoạn bắt đầu điều trị, hoặc giai đoạn chuyển đổi khi chỉnh liều (thường gặp hơn trong giai đoạn tăng liều). Vì vậy bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

- Tương tác thuốc

Thuốc tránh thai hormone

Phải cảnh báo cho bệnh nhân nữ trong tuổi sinh đẻ là việc dùng đồng thời Trileptal với thuốc tránh thai hormone có thể làm mất hiệu quả của loại thuốc tránh thai này (xem phần TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC và phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN). Khuyến cáo sử dụng các dạng tránh thai khác không phải hormone khi đang dùng Trileptal.

Rượu

Nên thận trọng khi uống rượu kết hợp với việc điều trị bằng Trileptal do có thể tăng tác dụng làm buồn ngủ.

Tác dụng khi ngừng dùng thuốc

Cũng như với tất cả các thuốc chống động kinh khác, nên ngừng Trileptal từ từ để giảm thiểu khả năng tăng tần suất cơn động kinh.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Cảm ứng enzyme

• In vitro và in vivo, oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của nó (dẫn xuất monohydroxy, MHD) là những chất gây cảm ứng yếu các enzyme cytochrome P450 CYP3A4 và CYP3A5 chịu trách nhiệm đối với việc chuyển hóa một số rất lớn các loại thuốc, ví dụ thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ ciclosporin, tacrolimus), thuốc tránh thai dạng uống (xem dưới đây) và một số thuốc chống động kinh khác (ví dụ carbamazepine) dẫn đến giảm nồng độ của những thuốc này trong huyết tương (xem bảng dưới đây tóm tắt kết quả của các thuốc chống động kinh khác).
• In vitro, oxcarbazepine và MHD là những chất gây cảm ứng yếu UDP-glucuronyl transferase (chưa rõ tác dụng trên các enzyme đặc hiệu trong họ enzyme này). Vì vậy, in vivo oxcarbazepine và MHD có thể có tác dụng gây cảm ứng nhẹ trên sự chuyển hóa của các thuốc chủ yếu được thải trừ do sự liên hợp thông qua UDP- glucuronyl transferase. Khi bắt đầu điều trị. Bằng Trileptal hoặc khi thay đổi liều, có thể mất 2-3 tuần để đạt được cấp độ mới về cảm ứng.
• Trong trường hợp ngừng điều trị bằng Trileptal, Có thể cần phải giảm liều các thuốc dùng dòng thời và nên quyết định dựa trên sự theo dõi trên lâm sàng và/hoặc nồng độ trong huyết tương. Sự cảm ứng có thể giảm dần dần sau 2-3 tuần sau khi ngừng điều trị.
• Thuốc tránh thai hormone: Trileptal đã được biết là có ảnh hưởng trên hai thành phần là ethinylestradiol (EE) vồ levonorgestrel (LNG) của một thuốc tránh thai dạng uống. Các trị số diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của EE giảm 48-52% và của LNG giảm 32-52%. Vì vậy dùng đồng thời Trileptal với các thuốc tránh thai hormone có thể làm mất hiệu quá của các thuốc tránh thai này (xem phần CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG). Nên dùng một phương pháp tránh thai đáng tin cậy khác.

Ức chế enzyme

Oxcarbazepine và MHD ức chế CYP2C19. Vì vậy có thể xảy ra tương tác khi dùng kết hợp Trileptal liều cao với các thuốc chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C19 (ví dụ phenytoin). Nồng độ phenytoin trong huyết tương tăng lên đến 40% khi Trileptal được dùng với các liều trên 1.200 mg ngày (xem bảng dưới đây tóm tắt kết quả với các thuốc chống động kinh khác). Trong trường hợp này có thể cần phải giảm liều phenytoin dùng kết hợp (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG).

Các thuốc chống động kinh khác và các thuốc gây cảm ứng enzyme.

Những tương tác tiềm năng giữa Trileptal và các thuốc chống động kinh khác đã được đánh giá qua các nghiên cứu lâm sàng. Ảnh hưởng của những tương tác này đến diện tích dưới đường cong(AUC) trung bình và nồng độ thấp nhất trong huyết tương (Cmin) được tóm tắt trong bảng 2 sau đây.

Bảng 2- Tóm tắt về tương tác của thuốc chống động kinh vơi Trileptal.

Thuốc chống động kinh

Dùng kết hợp

Ảnh hưởng của Trileptal đến thuốc chống động kinh

Nồng độ

Ảnh hưởng của thuốc chống động kinh đến MHD

Nồng độ

Carbamazepine

Giảm 0-22%

( tăng 30% về Carbamazepine- epoxide)

Giảm 40%

Clobazam Chưa được nghiên cứu Không ảnh hưởng Felbamate Chưa được nghiên cứu Không ảnh hưởng Lamotrigine Không ảnh hưởng Không ảnh hưởng Phenobarbitone Tăng 14 - 15% Giảm 30 - 31% Phenytoin Tăng 0 - 40% Giảm 29 - 35% Valproic acid Không ảnh hưởng Giảm 0 - 18%

Những thuốc gây cảm ứng mạnh các enzyme cytochrome P450 và/hoặc UGT( tức là carbamazepine, phenytoin và phenobarbitone) đã cho thấy làm giảm nồng độ MHD trong huyết tương (29-49%) ở người lớn và trẻ em 4-12 tuổi, độ thanh thải MHD tăng khoảng 35% khi dùng một trong 3 thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzyme so với đơn trị liệu. Điều trị đồng thời Trileptal và lamotrigine có liên quan với tăng nguy cơ các phản ứng phụ (buồn nôn, buồn ngủ, chóng mặt và nhức đầu). Khi dùng đồng thời một hoặc vài thuốc chống động kinh với Trileptal, có thể cần phải xem xét điều chỉnh liều cẩn thận và/hoặc theo dõi nồng độ trong huyết tương trên cơ sở từng trường hợp đặc biệt là ở bệnh nhi được điều trị đồng thời với lamotngine.

Chưa quan sát thấy sự tự cảm ứng với Trileptal.

Các tương tác thuốc khác

• Cimetidine, erythromycin, viloxazine, warfarin và dextropropoxyphene không có tác dụng trên dược động học của MHD.
• Tương tác giữa oxcarbazepine và thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) về mặt lý thuyết có thể dựa trên mối liên quan về cấu trúc của oxcarbazepine với thuốc chống trầm cảm ba vòng.
• Những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống trầm cảm ba vòng đã được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng và không quan sát thấy tương tác nào có ý nghĩa lâm sàng.
• Sự kết hợp lithium và oxcarbazepine có thể làm tăng độc tính đối với thần kinh.

Tính tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

7. Dược lý

Nhóm dược lý: Chất chống động kinh.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Hấp thu

• Sau khi uống viên nén Trileptal, oxcarbazepine được hấp thu hoàn toàn và được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa của nó có hoạt tính dược lý (dẫn xuất 10-monohydroxy, MHD).
• Sau khi dùng liều hơn 600 mg hỗn dịch uống Trileptal cho nam giới tình nguyện khỏe mạnh lúc đói, trị số nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax ) trung bình của MHD là 24,9 micromol/l tương ứng với thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) trung bình là 6 giờ.
• Dạng viên nén và hỗn dịch uống oxcarbazepine là tương đương sinh học vì đường cong nồng độ trung bình ở liều đơn và trạng thái ổn định, Cmax và AUC trong khoảng 0.85 đến 1.86 (khoảng tin cậy 90%).
• Trong một nghiên cứu cân bằng khối lượng ở người, chỉ có 2% tổng số phóng xạ trong huyết tương là do oxacarbazepine dạng không đổi, khoảng 70% do MHD và phần còn lại được cho là do các chất chuyển hoá phụ nhỏ là những chất nhanh chóng được đào thải.
• Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ và mức hấp thu oxacarbazepine, vì vậy có thể dùng Trileptal cùng hoặc không cùng với thức ăn (xem phần LIỀU DÙNG VÀ CÁCH DÙNG).

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của MHD là 49 lit. Khoảng 40% MHD gắn kết với protein huyết thanh, chủ yếu là với albumin. Sự gắn kết này không phụ thuộc vào nồng độ huyết thanh trong phạm vi liên quan với việc điều trị. Oxcarbazepine và MHD không gắn kết với alpha-1-acid glycoprotein.

Biến đổi sinh học/chuyển hóa

Oxcarbazepine nhanh chóng được các enzyme cytosolic ở gan chuyển hóa thành MHD là chất chịu trách nhiệm chính đối với tác dụng dược lý của Trileptal. MHD được chuyển hóa thêm qua sự liên hợp với acid glucuronic. Những lượng nhỏ (4% liều dùng) được oxy hóa thành chất chuyển hóa không có hoạt tính dược lý (dẫn xuất 10, 11-dihydroxy-DHD).

Thải trừ

• Oxcarbazepine được thải ra khỏi cơ thể phần lớn dưới dạng các chất chuyển hóa, chủ yếu được bài tiết qua thận. Hơn 95% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu, dưới 1% dạng glucuronide của MHD (49%) hoặc dưới dạng MHD không đổi (27%), trong khi lượng DHD không có hoạt tính khoảng 3% và dạng liên hợp của oxcarbazepine là 13% liều dùng.
• Oxcarbazepine nhanh chóng được bài tiết ra khỏi huyết tương với thời gian bán hủy biểu kiến từ 1,3-2,3 giờ. Ngược lại, thời gian bán hủy biểu kiến trong huyết tương của MHD trung bình là 9,3 ± 1.8 giờ.

Tuyến tính/không tuyến tính

Nồng độ MHD trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong 2-3 ngày ở bệnh nhân khi dùng Trileptal 2 lần/ ngày. Dược động học của MHD ở trạng thái ổn định có tính chất tuyến tính và cho thấy tính cân đối, liều ở mức 300-2.400 mg/ngày.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy gan

Dược động học và chuyển hoá của oxacarbazepine đã được đánh giá trên những người tình nguyện khỏe mạnh và người suy gan sau khi dùng 1 liều đơn 900mg đường uống. Suy gan từ nhẹ đến trung bình không ảnh hưởng đến dược động học của oxcarbazepine và MHD.

Trileptal chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Bệnh nhân suy thận

Có mối tương quan tuyến tính giữa độ thanh thải creatinine và độ thanh thải thận của MHD. Khi dùng Trileptal với liều đơn 300mg ở bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinine < 30 ml/phút), thời gian bán thải của MHD kéo dài tới 19 giờ và tăng gấp đôi về diện tích dưới đường cong (AUC).

Trẻ em (dưới 18 tuổi)

• Độ thanh thải của MHD đã được điều chỉnh theo thể trọng giảm theo tuổi và tăng theo thể trọng gần bằng với độ thanh thải ở người lớn. Độ thanh thải đã được điều chỉnh theo thể trọng trung bình ở trẻ em từ 1 tháng tuổi tới dưới 4 tuổi là 93% cao hơn độ thanh thải ở người lớn. Vì vậy, mức tiếp xúc với MHD ở những trẻ em này được dự kiến sẽ bằng khoảng 1/2 mức tiếp xúc ở người lớn khi được điều trị bằng một liều tương đương đã điều chỉnh theo thể trọng.
• Độ thanh thải trung bình của MHD đã được điều chỉnh theo thể trọng ở trẻ em (từ 4 tới 12 tuổi) cao hơn 43% so với độ thanh thải trung bình ở người lớn. Vì vậy, khi cùng dùng liều như nhau đã được điều chỉnh theo thể trọng, sự phơi nhiễm của MHD trong cơ thể của các trẻ này chỉ là 2/3 so với sự phơi nhiễm ở người lớn. Khi thể trọng tăng, đối với bệnh nhân 13 tuổi và lớn hơn thì độ thanh thải MHD đã điều chỉnh theo thể trọng được dự kiến sẽ đạt đến mức như ở người lớn.

Phụ nữ có thai

Do những thay đổi về sinh lý trong quá trình mang thai, nồng độ MHD trong huyết tương có thể giảm dần trong suốt thai kỳ (xem phần PHỤ NỮ CÓ THAI, CHO CON BÚ VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN).

Người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)

Sau khi cho những người tình nguyện cao tuổi ( từ 60 đến 82 tuổi) dùng Trileptal liều đơn (300 mg) và đa liều (600 mg/ngày), các trị số nồng độ cao nhất trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) của MHD là 30-60% cao hơn với nồng độ ở người tình nguyện trẻ và cao tuổi cho thấy sự khác nhau là do giảm nồng độ thanh thải creatinine liên quan đến tuổi tác. Không cần khuyến cáo đặc biệt nào về liều dùng vì liều điều trị được điều chỉnh theo từng bệnh nhân.

Giới tính

Chưa quan sát thấy sự khác biệt nào về dược động học liên quan đến giới tính ở trẻ em, người lớn hoặc người cao tuổi.

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Cơ chế tác động

Hoạt tính dược học của Trileptal (hay oxcarbazepine) chủ yếu được phát huy qua sản phẩm chuyển hóa (MHO) của oxcarbazepine (xem ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC - Biến đổi Sinh học/chuyển hóa). Cơ chế hoạt động của oxcarbazepine và MHD được cho là chủ yếu dựa trên việc chẹn các kênh natri nhạy cảm điện thế do đó làm ổn định màng thần kinh bị tăng hưng phấn, ức chế sự kích thích lặp lại ở tế bào thần kinh và giảm bớt sự lan tỏa của các xung động qua synap thần kinh. Ngoài ra độ dẫn kali tăng và sự điều biến của các kênh canxi hoạt hóa điện thế cao cũng có thể góp phần vào các tác dụng chống co giật của thuốc. Không có tương tác thuốc quan trọng nào với các vị trí thụ thể điều hòa thần kinh hoặc chất dẫn truyền thần kinh.

Tác dụng dược lý

Oxcarbazepine và chất chuyển hóa của nó (MHD) là những chất chống co giật mạnh và có hiệu quả trên động vật. Những chất này bảo vệ các loài gặm nhấm chống lại các cơn động kinh co cứng-giật rung phát triển toàn thể và ở một mức độ ít hơn là các cơn động kinh giật rung và làm mất hoặc giảm tần suất của các cơn động kinh cục bộ tái phát mãn tính trên khỉ Rhesus được cấy những mảnh nhôm. Không thấy sự dung nạp (tức là giảm hoạt tính chống co giật) đối với các cơn động kinh co cứng-giật rung khi điều trị hàng ngày cho chuột nhắt trong 5 ngày và chuột cống trong 4 tuần bằng oxcarbazepine hoặc MHD.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

• Hỗn dịch uống màu trắng nhạt đến nâu đỏ nhạt.

- Bảo quản

• Bảo quản dưới 30 độ C. Bảo quản thuốc trong bao bì gốc.
• Sử dụng trong vòng 7 tuần sau khi mở chai thuốc lần đầu.

- Hạn dùng

24 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Delpharm Huningue SAS.